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重新设计的酶可以帮助从行程反向损伤,脊髓损伤:U T研究的

一渲染酶软骨素酶ABC的(hettiaratchi,欧米拉等人,2020 DOI:10.1126 / sciadv.abc6378这个工作是根据由CC-NC许可)

A team of researchers from the University of Toronto's Faculty of Applied Science & Engineering and the University of Michigan has redesigned 和 enhanced a natural enzyme that shows promise in promoting the regrowth of nerve tissue following injury.

酶的新版本更加稳定,并可能导致治疗逆转外伤引起中风或神经损伤。

这项研究结果最近发表 在日记 科学的进步.

莫利·肖奇特
“中风是在加拿大和死亡的第三大原因致残的首要原因,说:”高级作者 大学教授 莫利·肖奇特 生物医学工程研究所,化学工程与应用化学,他的实验室位于唐纳利中心的细胞和生物分子研究的部门。 

 

“对这种神经损伤修复后的重大挑战之一是胶质瘢痕的形成。” 

一个胶质瘢痕是由细胞和针织一起紧紧围绕受损神经生物化学形成。在短期内,这种保护环境从屏蔽进一步的伤害神经细胞,但是从长远来看,它可以抑制神经的修复。

大约二十年前,科学家们发现,软骨素ABC一种天然酶称为 - 由幽门螺杆菌产生 普通变形杆菌  - 可以选择性地降解某些组成胶质瘢痕的生物分子。

通过改变周围的受损神经环境,软骨素酶ABC已经显示出促进神经细胞的再生。在动物模型中, 它甚至可能导致一些恢复丢失的功能.

但进展一直由事实软骨素酶ABC是不是在那里的研究人员想使用它的地方非常稳定的限制。

“这是针对细菌生存的环境足够稳定,但身体里面是很脆弱的,说:” shoichet。 “它聚合,或团块在一起,这使其失去活性。这发生在体温快于室温。它也难以传递软骨素酶ABC,因为它易于在通常制剂中使用的化学降解和剪切力“。

各队,包括shoichet的,已经尝试用技术来克服这种不稳定性。一些人已经尝试包裹在生物相容的聚合物的酶或将其附接到纳米粒子以防止其聚集。其他人已经尝试过注入到受损组织,慢慢地,逐渐,以确保在损伤位点一致的浓度。

但所有这些方法仅仅是创可贴,因为它们没有解决不稳定的根本问题。

在他们的最新论文,shoichet和她的合作者尝试一种新的方法:他们改变了酶的生化结构,以创造一个更稳定的版本。

“像任何蛋白质,软骨素酶ABC是由积木称为氨基酸起来,说:” shoichet。 “我们使用计算化学预测交换出去给别人一些积木,随着整体的稳定性,同时保持或提高酶的活性的目标的效应。”

“这个想法也许是有点疯狂,因为,就像自然界中,一个坏的突变可破坏的结构,”马修·欧米拉,在密歇根州和共同第一作者的大学计算医学和生物信息学的一位教授说:新的纸张。

“有1000个多环节的链条,其形成这种酶和每个环节你有20个氨基酸的选择,”他说。 “有太多的选择,来模拟他们。”

以缩小搜索,该球队应用了模仿在实际生物体中发现的氨基酸取代的类型的计算机算法。这种方法 - 称为共有设计 - 产生在自然界中不存在的酶的突变体形式,但类似于那些做。

最终,球队结束了三个新的候选然后制作并在实验室中进行测试。所有三个均高于野生型更稳定的,但只有一个,其有37个氨基酸置换出的在链中超过1000个链接,既更稳定和更有效。

“野生型软骨素酶ABC失去其活性的大部分在24小时内,而我们的重新设计的酶活跃了七天,”说 玛丽安hettiaratchi,论文的其他共同第一作者。在shoichet的实验室担任博士后研究员,hettiaratchi现在是俄勒冈州的菲尔大学,一分钱骑士校园加速科学影响力的生物工程学教授。

“这是一个巨大的差异。我们改进酶有望更有效地降低胶质瘢痕比其他研究小组常用的版本,说:” hettiaratchi。

下一步将是其中野生型先前,使用了同种实验部署新酶。

“当我们开始这个项目时,我们被告知不要尝试,因为它会像寻找一个大海捞针,说:” shoichet。 “已经发现,针,我们正在调查这种形式在我们的中风和脊髓损伤的模型以更好的酶的了解它的潜力作为治疗,单独或与其他战略相结合。”

shoichet指向项目作为其成功的关键的多学科性质。

“我们能够利用作者的专长互补,使该项目取得成果,我们感到震惊和喜出望外如此成功,”她说。 “这远远超出了我们的预期。”

这项研究是由资助 医药设计 和 在加拿大自然科学和工程研究理事会.

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